Los humanos somos genéticamente iguales en un 99,9% —es la expresión de esos genes lo que dicta nuestra bioquímica. Hay quien nace con una predisposición genética al autismo que puede no manifestarse jamás. Pero si añadimos oxidación e inflamación a las vulnerabilidades genéticas, activamos la bomba epigenética. Y lo podemos afirmar con contundencia gracias a los estudios con gemelos genéticamente idénticos que no comparten el mismo entorno o estilo de vida. Es la más pura evidencia de que es la epigenética, determinada por el entorno —alimentación, fármacos, costumbres o tóxicos—la que influye sobre la genética a través de la expresión génica.
Entre los enemigos potenciales que pueden dañar el cerebro, la poderosa inflamación y los radicales libres son los únicos que sí queremos ver en nuestro alegórico campo de batalla, siempre y cuando logremos mantenerlos bajo control porque, si se descontrolan, acaban pasándose al bando contrario.
La inflamación es esa respuesta tan bienvenida cuando te invade un virus traicionero o te caes de la bici, pero que deja de serlo cuando se resiste a irse después de hacer su trabajo. La inflamación sistémica crónica se oculta tras básicamente todas las enfermedades no transmisibles que hoy suponen las principales causas mundiales de discapacidad y mortalidad, incluidos el cáncer, la diabetes, la enfermedad renal crónica, las patologías cardiovasculares y autoinmunes, además de la depresión, las condiciones neurodegenerativas y el autismo. Y la inflamación materna (que no su frialdad) aumenta el riesgo de trastornos del neurodesarrollo en el feto drásticamente.[i]
El estrés oxidativo es un desequilibrio bioquímico dañino, un acúmulo de los radicales libres resultado del metabolismo celular normal. Cuando nuestros antioxidantes internos no logran neutralizarlos, se desmadran y dañan el tejido. También actúan como mensajeros celulares, de manera que disparar a discreción sin preguntar primero no resultaría una buena idea.
La microglía[ii]
Aunque suelan acaparar todo el protagonismo, las neuronas no son las únicas células que conforman el tejido cerebral —y menos mal, porque estarían a merced de cualquier enemigo que atentase contra su integridad. Entre otras, las escolta la fiel microglía, las células inmunitarias que ejercen no solo de manitas y limpiadoras, sino también de vigilantes y aguerridos soldados. Y es justo su poder multitarea el que protege la integridad de nuestro cerebro cuando lo ataca un invasor, pero también el que la pone en jaque si la invasión no cesa. La microglía tiene dos fenotipos que podrían compararse con dos trajes de trabajo. Cuando reina la paz, se mantiene el fenotipo M2 o neuroprotector. Se asemejaría al mono azul de trabajo de un solícito bedel —que no solo vigila que no entren intrusos o malhechores, sino que pasa su tiempo arreglando pequeños desperfectos y limpiando deshechos celulares (como la β-amiloide o α-sinucleína, las proteínas que se suelen acumular en los cerebros con alzhéimer y párkinson, respectivamente). Pero, cuando aparece un peligro (como un amago de infección, una sustancia tóxica, una lesión…) o detecta la presencia de cualquier estímulo capaz de activarla (que ahora veremos), la microglía salta al ruedo en su fenotipo M1 o proinflamatorio: se pone su uniforme de guerrero y se lanza a la batalla (descuidando sus otros quehaceres).
Seguro que ya adivinas por dónde van los tiros… Sí, todo aquello capaz de activar la microglía, de obligarla a dejar a un lado sus tareas rutinarias para guerrear (lo que redundará en que ella misma inflamará las partes del cerebro donde detecte un riesgo para evitar que la amenaza se expanda y te ponga en peligro, mientras se aparta de las labores de mantenimiento y limpieza) promoverá la inflamación en el tejido cerebral. Por fortuna, cada día tenemos más claros cuáles son los enemigos que tienden a abrumar a la microglía y que podemos evitarle. Aparte de ciertos huéspedes indeseables sobre cuya presencia en el cerebro no tenemos demasiado control (como los virus o las bacterias), sí hay otros estímulos capaces de activar la microglía, es decir, de obligarla a guardar su mono de trabajo para calzarse el uniforme de soldado, cuyo acceso al tejido cerebral depende, en gran medida, de nosotros.
Desde los metales pesados (como el mercurio, el plomo o el cadmio), el alcohol, los bisfenoles (esos con los que recubren los envases de plástico), el glifosato (un herbicida que echan en virtualmente todos los campos de cultivo y que está, mucho me temo, en todas partes —ya hasta en la leche materna— y que los políticos se niegan a prohibir pese a que su fabricante ha tenido que pagar miles de millones de dólares en acuerdos judiciales), las micotoxinas procedentes del moho, la deficiencia de omega 3, los niveles altos de azúcar e insulina en sangre, la hipoxia o falta de oxígeno, los AGEs (los productos finales de glicación avanzada que se forman cuando nos pasamos con el azúcar), el gluten (a través de los despojos de bacterias que se cuelan en el torrente sanguíneo por el aumento de la permeabilidad intestinal que también conoceremos), compuestos tóxicos presentes en las grasas oxidadas (como el 4-HNE) y, por supuesto, el estrés.
La respuesta inflamatoria es una ruta evolutivamente muy antigua que cumple una función crítica de protección. Si te cortas un dedo, ella será la encargada de llamar a filas a tus células inmunitarias, que defenderán a capa y espada tu fuerte mientras esté expuesto al invasor y dificultarán el paso de patógenos oportunistas. También será quien dispare el pistoletazo de salida para el proceso natural de curación y, poco a poco, conforme este siga su curso y la herida sane, la respuesta inflamatoria se irá desvaneciendo. La inflamación, allá donde resulte necesaria y en su justa medida, es poco menos que milagrosa. Vendría a ser como nuestro leal cuerpo de bomberos: podemos llamarlos cuando nos sobreviene una emergencia (o una amenaza que pone en peligro nuestra integridad) y acudirán raudos y dispuestos a dejarse la piel por ponernos a salvo. Pero, si se ven obligados a acampar al raso junto a nuestra puerta, sin las instalaciones adecuadas, ni comida decente, ni vacaciones, durante días, meses o incluso años, tanto su motivación, como su propia capacidad para ayudar acabará por desplomarse. Y lo pagaremos nosotros.
No suele ser la respuesta aguda a los ataques (o esa actuación inmediata y heroica que logra apagar el incendio), sino la inflamación de bajo grado mantenida en el tiempo (o esa hipervigilancia forzada de unos bomberos exhaustos), la que causa problemas. Y a virtualmente todas las enfermedades no transmisibles que nos azotan (autismo y demás condiciones cerebrales incluidos) las acompañan niveles crónicamente elevados de marcadores inflamatorios —y sí, también de estrés oxidativo, ese acúmulo de radicales libres. Si la respuesta inflamatoria fuera ese audaz cuerpo de bomberos que acude raudo y veloz a nuestra llamada para salvarnos de una amenaza y ponernos a salvo, el estrés oxidativo sería como una huelga de basureros. El proceso de respiración celular normal produce las llamadas especies reactivas del oxígeno o ROS (por las siglas en inglés de Reactive Oxygen Species), que desempeñan un rol crucial en la supervivencia y la señalización celular, pero también tienen su ladito oscuro cuando se despendolan[iii]. Si el sutil balance bioquímico que las mantiene a raya se desequilibra, las ROS se acumulan y empiezan los problemas. La peste que despide un contenedor, incluso aunque esté lleno, no provoca demasiada inquietud, pero una ciudad con toneladas de basura inundando las calles puede convertirse en un tormento insoportable. Las ROS se llaman «reactivas», precisamente, porque no son de las que se quedan esperando a que alguien las saque a bailar, sino que ansían tanto reaccionar con otras moléculas, que se lanzan contra ellas. Y ese ímpetu puede dañar las proteínas, las membranas celulares e incluso el ADN que protegen. De hecho, un acúmulo de ROS impetuosas y descontroladas (el susodicho estrés oxidativo) puede destruir células enteras, lo que acaba por dañar los tejidos que conformaban y por traer consecuencias. La buena noticia es que muchos de los factores que obligan a los bomberos a acampar y promueven la huelga de basureros dependen de nosotros. Engloban todos aquellos mensajes epigenéticos que trasladan toxicidad, inflamación, estrés oxidativo y déficits nutricionales, cuyos efectos tienden a desdibujarse y difuminarse como los colores de una acuarela. Las dietas deficitarias en nutrientes esenciales para el cerebro, por ejemplo, suelen ser inflamatorias y profusamente ricas en sustancias potencialmente tóxicas. También, las sustancias tóxicas tienden a ser proinflamatorias. Y la inflamación, por su parte, aumenta nuestros requerimientos de todos aquellos nutrientes esenciales que necesitamos consumir cada día… en una suerte de tormenta perfecta que vamos a intentar detener.
LOS CEREBROS AUTISTAS SON DIFERENTES
El tiempo nos dirá si Escher tiene razón y los fármacos que le inyectaron a su madre pudieron trazar unas líneas epigenéticas imborrables en su genoma que ella trasladó a sus hijos y que tal vez estaban «escritos con bolígrafo». Pero hay tachones epigenéticos escritos con lápiz que sí se pueden borrar.
Sabemos que cada persona con autismo es un mundo, pero también que tienden a compartir no solo aquella tríada[1] que evolucionó para conformar sus criterios diagnósticos, sino también una estructura cerebral distinta y particular. Se les han detectado diferencias e inmadurez en el cerebelo, la glándula pineal, el hipocampo y la amígdala[2], pero no en otras zonas del cerebro. Son áreas con escasa (o nula) protección ante sus embistes, lo que sugiere que posibles agresiones químicas y el estrés oxidativo habrían limitado su desarrollo —el resultado es un cerebro inmaduro con una capacidad mermada para aprender, hablar o socializar. Su plasticidad y capacidad para regenerarse es máxima durante los primeros años, pero el cerebro es plástico toda la vida. Las terapias biomédicas y conductuales ya han generado miles de informes de mejora e, incluso, algunos de total recuperación. Y aunque la mayoría de los casos implicaron una intervención antes de los cuatro años, es posible lograr progresos a cualquier edad.[iv]
[1] Los desafíos en la interacción social, la comunicación y la flexibilidad mental.
[2] Son parte del cerebro primitivo, también llamado reptiliano o instintivo. El cerebelo controla el equilibrio y coordina los movimientos. La glándula pineal regula el ritmo circadiano y el ciclo sueño-vigilia. El hipocampo maneja la memoria y la orientación espacial. Y la amígdala es el centro que procesa las emociones y la respuesta de supervivencia lucha o huida.
[i] Furman, D., Campisi, J., Verdin, E., Carrera-Bastos, P., Targ, S., … & Slavich, G. M. (2019). Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nature Medicine, 25(12), 1822-1832. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0675-0
[ii] Gao, C., Jiang, J., Tan, Y. et al. Microglia in neurodegenerative diseases: mechanism and potential therapeutic targets. Sig Transduct Target Ther 8, 359 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01588-0
[iii] Pizzino, G., Irrera, N., Cucinotta, M., Pallio, G., Mannino, F., … & Bitto, A. (2017). Oxidative Stress: Harms and Benefits for Human Health. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2017, 8416763. https://doi.org/10.1155/2017/8416763
[iv] Walsh W.J. (2010). Oxidative stress, undermethylation, and epigenetics—The Bermuda triangle of autism. The Autism File. 35:30-35.
